翻译：杨靖校对：李沂玮
脓毒症相关的脑功能障碍是一种复杂的病理生理学，由身体其他部位发生的原发感染引起。新生儿、老年人群、慢性病和长期住院患者主要易患脓毒症和相关的脑损伤。一般使用电生理记录、严重程度和镇静程度分级、计算机成像和波谱技术进行检测和诊断。其潜在机制是血脑屏障通透性和金属蛋白酶活性增强，紧密连接蛋白丢失和内皮细胞变性促进炎性和毒性介质进入脑内，引发脑血管损伤。中性粒细胞数量和表型的改变通过调节蛋白激酶C-δ、核因子kappa-B和鞘磷脂信号的激活，进一步扰乱正常的神经免疫反应和神经内分泌稳定性。胶质细胞的激活与促炎细胞因子和趋化因子以及Toll样受体一起破坏免疫系统的稳定。此外，超氧化物和氢过氧化物产生氧化应激，扰乱线粒体动力学和ATP合成，延长神经元损伤周期。激活线粒体凋亡途径，以海马和皮质神经元caspase-3、caspase-9裂解和bax/bcl2比值增加为特征，刺激神经认知功能障碍。此外，LC3-II/I和p62/SQSTM1、p-mTOR、p-AMPK1和p-ULK1水平的改变以及自噬小体-溶酶体融合的失调降低了神经元和胶质细胞的能量稳态。减轻脓毒症所致脑损伤的治疗方法和步骤包括早期复苏、脑血流自动调节、植入抗氧化剂、他汀类药物、糖皮质激素、神经免疫轴调节剂和蛋白激酶Cδ抑制剂。本文综述了脓毒症所致脑损伤的病理生理机制、诊断、关键诱导物和介质的作用，以及最终减轻脑血管变性的治疗措施。
脓毒症相关性脑病；脑血管损伤；细胞因子失衡；代谢改变
介绍
脓毒症是包括美国在内的几个国家的十大主要死因之一。导致严重感染性休克的关键因素包括全身和血管内炎症级联反应与宿主免疫反应受损。脓毒症主要可以归类为一个进行性过程，从轻度脓毒症到严重脓毒症再到感染性休克。后者对功能独立或相互依赖的组织产生不利影响，引发细胞和组织代谢异常、循环变化和多器官损伤。事实上，感染性休克的生物复杂性导致了严重的生理功能障碍和约50%的重症监护病房患者死亡率。这在老年人和婴儿中尤为普遍。脓医院总支出的5%，尽管脓毒症的治疗选择仍然非常有限，预后很差。
不受限制的抗生素使用、抗菌素耐药性、关节置换、植入物、器官移植、癌症、阻塞性肺病和其他严重的医疗条件是脓毒症发生的关键原因。免疫抑制，主要与延长住院时间有关，是这些不良结果的原因。脓毒症和感染性休克临床病程的遗传易感性也已被报道。此外，总体健康状况、先前存在的器官功能障碍以及对治疗干预措施无反应构成了多器官衰竭的重要因素，包括呼吸系统和心血管系统损伤。编码炎症细胞因子、血液凝固、弥散性血管内凝血、原发性和继发性纤溶以及天然免疫系统的蛋白质和介质的基因多态性也与严重脓毒症有关。脓毒症的细菌感染通常包括革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，以及革兰氏阴性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。
脓毒症的特征主要包括动脉血压降低(收缩压mmHg)、灌流不足、心率增快，呼吸22次/分钟、血管扩张性休克、红斑、气道压增高、液体复苏、血液稀释、血红蛋白水平急剧下降、组织氧利用受损以及肾上腺素相关的高乳酸血症(2mmol/L)。此外，肌肉退化、肾病、慢性肾和肝损害、肠梗阻、血糖稳态改变、糖尿病失控、血小板减少、肾上腺疲劳和非甲状腺系统疾病是严重脓毒症的重要特征。
脓毒症与中枢神经系统功能障碍
中枢神经系统被认为是脓毒症的关键触发部位和受害者。下丘脑功能失调会促进脓毒症引起的呼吸、心脏、血管运动和反射活动的衰竭。同样，神经内分泌系统的损伤，形成大脑和外周内分泌系统之间的关键连接，诱导应激并改变基本的生理新陈代谢。这些系统的急性失代偿和功能恶化刺激了与脓毒症相关的病理反应。另一方面，大脑作为感染性休克的累及部位，涉及到广泛的免疫-炎症动态平衡失调和脑血流动力学改变。脓毒症诱导的全身炎症的主要后果之一是神经炎性细胞因子的增加，这通常涉及血脑屏障(BBB)的破坏和神经传递的改变。脓毒症促进免疫细胞进入大脑，允许促炎细胞因子通过血脑屏障扩散，与内皮细胞损伤、紧密连接蛋白丢失和金属蛋白酶活性增强相关(图1)。因此，随之而来的大脑不稳定影响了神经激素、胆碱能神经元、γ-氨基丁酸、β-内啡肽和促肾上腺皮质激素释放激素的功能。它还最终导致复杂的脓毒症相关脑病(SAE)，其特征是血管和内皮损伤，扰乱大脑信号转导，最终导致神经细胞凋亡和变性。
总体而言，导致脓毒症相关脑功能障碍的可能机制包括血脑屏障通透性异常、神经炎症、氧化应激和代谢过程。这些机制单独或协同地影响大脑中正常的血管循环、神经传递和相关的基本信号通路。本文对脓毒症所致脑损伤、功能障碍和潜在的病理异常的特点进行了综述和分析。我们的综述明确指出了与感染性休克相关的中枢神经系统内的致病因素和下游机制。同时也为脓毒症所致脑功能障碍的预防和治疗策略提供参考。
脓毒症相关性脑病的临床症状
SAE一直被认为是延长住院时间的最终和关键的死亡原因。有脓毒症病史的患者通常癫痫发作的比率和频率较高。无论脑部感染或颅内异常，SAE的临床特征包括局灶性神经功能障碍、认知障碍、抑郁、注意力下降、情绪障碍、运动协调问题以及理性、意识、理解力、智力、心理处理和社会能力下降。SAE常常导致癫痫发作、神志不清、轻度或深度昏迷和昏迷。迷走神经和心脏周围器官之间调节炎症、血管粘连和稳定性因素的相互作用的异常也与SAE有关。异常的严重程度从可逆性和暂时性的大脑功能障碍到永久性的大脑退化。脓毒症导致的死亡率在大脑受累时达到高峰，这是由于长期的神经疾病、心理障碍、认知失调和昏迷。此外，SAE对患者的整体幸福感有长期的不良影响，主要表现为认知、记忆和抑郁症状的丧失。脑部和心血管功能的同步变化也有报道，心肺复苏和人工通气是一种补救措施。SAE还影响外周循环及其与脑实质信号强度的联系。脑微血管受损，微循环减少，总血管和灌注血流减少，功能性红细胞密度减少是SAE的主要特征。此外，在SAE的发病和进展过程中，微循环异常的一个关键特征是血流的不均一性和毛细血管的灌流增加。
败血症休医院的急诊室和重症监护中心，虽然他们在治疗后存活的机会增加，但某些功能障碍仍会持续很长一段时间或终生。患有脓毒症的患者表现出中风、脑损伤、脑血管破裂以及细菌引起的大小囊肿和播散性脓肿的迹象。此外，弥漫性坏死性白质脑病，典型的特征是白质和坏死的髓鞘丢失、水肿、轴突变性和视网膜损伤，在感染性休克和栓塞的免疫受损条件下很明显。
然而，尽管SAE的发生频率、临床相关性和死亡率都与SAE相关，但在急性和慢性条件下错综复杂的病理途径和机制尚不清楚。因此，基于机制的探索性研究和临床研究对于揭示SAE复杂的病理生理过程和更新治疗策略是至关重要的。
脓毒症相关性脑病的检测
一般通过脑电图(EEG)和体感诱发电位(Li等)检测SAE的临床神经生理异常。他们确定了脓毒症引起的海马和皮质损伤、神经元活性丧失和中枢神经系统感染的严重程度。诱发电位的改变与SAE引起的脑不活动、惊厥和非惊厥发作、神志不清、精神错乱、昏迷、昏迷、脑低灌注、全身性低血压、脑自身调节功能降低和迟发性缺血等改变直接相关。脑电图发现蛛网膜下腔出血，并确定位于大脑深处的基底节和间脑的功能和形态衰退。SAE评分的其他有益和诊断的量化工具包括格拉斯哥昏迷评分(GlasgowCommentScale)，用于测量创伤性脑损伤后的意识状态，(CAM)-ICU-7妄想严重程度评分，以及里士满骚动和镇静评分。格拉斯哥昏迷分级检测神经紊乱、嗜睡、昏迷和相关的SAE诱导的死亡率。(CAM)-ICU-7妄想严重程度量表识别多动型和低动型妄想，并评估长期并发症和认知缺陷。意识模糊评估法和3-tesla脑部磁共振成像检测到SAE导致的长期的精神错乱和脑室/脑比率增加。磁共振成像、扩散加权成像和点分辨活体质子谱也被用来评估SAE的机制。这些技术有效地检测大脑形态、生理、新陈代谢和扩散系数的变化，并定位细胞毒性和血管源性水肿。他们还识别大脑中的乙酰天冬氨酸/胆碱比值和肌酸水平(这意味着急性或亚急性SAE中线粒体功能障碍和神经元损伤)，特别是在海马和丘脑中。即使在感染性休克后6小时内，MRI也能有效地发现脑底部积聚的积液。它还确认脓毒症和炎症导致的血脑屏障完整性和脑血管通透性丧失。
脓毒症相关性脑病与血脑屏障
血脑屏障完整性的丧失是脓毒症引起的脑功能障碍和最终的全身性损害的关键原因。血脑屏障主要由微血管内皮细胞、紧密连接蛋白、星形胶质细胞端足、周细胞和毛细血管基底膜组成，在SAE中受到不利影响。脑灌注压的改变和通过循环系统或淋巴系统的血液流动会导致血脑屏障损伤。同样，氧含量变化及其在大脑中的摄取和富集也会阻碍正常的血脑屏障功能。此外，肾衰竭、肝损伤、血糖不稳定、体温升高、精神药物、认知调节剂、环境因素和毒物影响血脑屏障完整性。最近几年，细胞生物能学和线粒体缺陷在受损的血脑屏障相关脓毒症中也有研究报道。
线粒体呼吸速率和代谢反应与阿尔茨海默氏病、亨廷顿病和帕金森氏病等神经退行性疾病的发生和发展有显著的联系。它还影响其他神经元障碍，如缺血性中风和癫痫发作，这与SAE中血脑屏障通透性障碍有关。脓毒症时，线粒体(主要是脑血管内皮细胞)的含量、容量、活性、动力学(分裂融合和有丝分裂)和质量的调节会影响内皮和血脑屏障的功能。此外，降低微流控通道的阻力和降低血脑屏障的紧密性和致密性是SAE的关键特征。它们与基质金属蛋白酶的表达改变有关，基质金属蛋白酶降解细胞外基质，改变血脑屏障基底膜的形成。血脑屏障紊乱通常会导致意识丧失和神经认知能力下降，有时还会出现混乱、昼夜节律紊乱、神志不清和神经精神障碍。最主要的是，血脑屏障是可以阻止微生物病原体和相关毒素渗透到中枢神经系统的重要结构。宿主防御机制的改变和免疫反应的失调往往会导致长程的细菌感染，其中脑微血管的改变起着关键作用。因此，(需氧和无氧)在脑微血管内(或改变的脑细菌分类群)和相关的血脑屏障损伤时，SAE中的细菌移位最终会导致多器官衰竭。作为早期反应，炎性介质跨血脑屏障不是直接扩散，而是诱导败血症引起的脑和器官损伤。线粒体含量的恶化加剧了梗死体积和神经元死亡，从而加剧了脑微血管内皮细胞退化、白细胞不受限制地进入大脑和水肿。中性粒细胞表型失调和绝对中性粒细胞计数改变导致严重的免疫抑制，从而导致脓毒症所致器官衰竭的发病机制。虽然中性粒细胞对维持宿主的防御系统至关重要，但过量的中性粒细胞会产生有毒的炎症介质，从而触发脓毒症的损害机制。相应地，血脑屏障的闭锁小带-1(ZO-1)和闭锁蛋白紧密连接和钙粘素连接复合物调节中性粒细胞流入大脑，保护其免受脓毒症所致的脑损伤。这种依赖血脑屏障的中性粒细胞功能受到蛋白激酶C超家族的蛋白激酶C-δ(PKCδ)的重要调节。蛋白激酶Cδ调控炎症特征、细胞因子信号转导、核因子-κB(NF-κB)途径、JNK和JAK-STAT信号转导、炎症水平、Tolllike受体(Tolllikereceptor，TLR)、血管内皮细胞和脑血管中整合素配体的相互作用，从而影响脓毒症的中性粒细胞的迁移。蛋白激酶Cδ的磷酸化、激活和迁移改变了中性粒细胞与整合素的相互作用以及中性粒细胞的募集和迁移，从而损害了跨内皮细胞电阻和血脑屏障的完整性，尤其是在高血压脑病和败血症所致的脑损伤中。这将引起恶性循环，引发神经毒性因子的外周生成。增强的CD40-CD40L信号可增强SAE诱导的小胶质细胞释放神经毒素。事实上，这些有毒分子与血脑屏障和脑脊液膜的直接相互作用增加了它们的通透性，从而增加了SAE的发病机制。此外，超氧化物和高丙氧化物产生氧化应激，改变电子传输链和线粒体呼吸，并诱导血脑屏障内皮细胞和基质金属蛋白酶的长期氧化损伤。动物模型显示，脓毒症引起的微血管周围水肿参与了限制氧离子和必需营养物质到大脑的正常运动。此外，在脓毒症中，星形胶质细胞末端足的肿胀也与血脑屏障损伤有明显的联系。
脓毒症的病理生理学还涉及肌肉退化和肝功能异常后氨基酸、铵、酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸从血液到脑的移位。事实上，被破坏的血脑屏障允许神经元特异性烯醇化酶(NSE)释放到脑脊液(CSF)和血液中，而NSE水平是脓毒症导致死亡的决定因素。SAE涉及细胞因子、IL-1、TNF以及白细胞粘附分子，如ICAM-1和V-CAM-1，趋化因子MCP-1(CCL-2)和RANTES(CCL-5)的表达增强，从而对紧密连接蛋白、肌动蛋白聚合和内皮稳定性产生不利影响(图2)。细胞因子通过小窝/RAFT依赖的内吞作用穿过BBB膜，最终促进caspase依赖的基本脑细胞凋亡。SAE与调节的鞘氨醇，特别是鞘氨醇-1-磷酸(S-1-P)信号密切相关，在血管生成、膜完整性、免疫细胞向脑内浸润以及星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞的功能中起着至关重要的作用。鞘氨醇激酶-1磷酸化鞘磷脂的活性也调节血脑屏障表面的血管内皮细胞通透性，对SAE有治疗作用。鞘磷脂诱导的功能包括维持脑室大小和形态，脑实质、白质密度和髓鞘修复。事实上，S-1-P受体广泛存在于脑细胞中，能穿越BBB，影响SAE引起的脑功能障碍。总体而言，血流和脑之间的界面是控制脓毒症相关脑损伤的重要因素，因此是治疗SAE的理想靶点。
评估脓毒症所致血脑屏障通透性的病理和机制因素对脓毒症的诊断和治疗具有重要意义。此外，彻底了解SAE介导的胶质细胞激活及其与血脑屏障破坏的联系似乎也是至关重要的。因此，针对血脑屏障损伤的中间机制和途径可能是脓毒症创新和重要的治疗策略。
脓毒症相关性脑病和炎症
促炎细胞因子通过可渗透的毛细血管进入大脑，破坏血脑屏障。它们激活胶质细胞，并引发恶性循环中的神经炎症过程。特别是，调节炎症反应的小胶质细胞在脓毒症的几种脑功能中也起着关键作用。因此，严重脓毒症患者的小胶质细胞耗竭增加了脑部和全身炎症，小胶质细胞的再生逆转了这种变化，导致神经功能恢复。脓毒症后全身炎症、小胶质细胞活化以及海马肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的升高也被发现是导致认知损害的关键因素。事实上，脓毒症引起的脑脊液中IL-1β和TNF-α水平升高与氧化损伤共同导致了长期的认知损害，甚至在脓毒症幸存者中也是如此。因此，在大鼠慢性阻塞性肺疾病模型中，白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)可以保护脓毒症引起的血脑屏障完整性、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平、氧化应激和认知缺陷。
炎症介质通过几种机制通过受损的血脑屏障进入大脑。主要因素包括主动和被动载体介导的转运，通过促进性、次级和初级主动转运体、离子通道、水通道、脑毛细血管外流转运、受体介导的跨细胞转运和通过脑内皮细胞的货物运输。它们还涉及大分子向脑实质的运输。细胞因子通过血脑屏障的渗透激活内皮细胞，这形成了脑小血管疾病和毛细血管渗漏综合征的发病基础。脓毒症时，内皮细胞损伤使正常的血管血流动力学紊乱，刺激白细胞相互作用增强。这会导致BBB处连接蛋白的分解。此外，内皮间隙和渗漏血管的显著增加刺激白细胞粘附和迁移。这与脑血流中内皮细胞周围细胞、血栓危险因子和基于代谢物的异常指征有关。此外，内皮细胞表达促炎TLR，促进病原体相关分子模式的感知。在大脑中也观察到炎症和氧化应激之间明显的相互依赖关系，有毒的氧化产物在SAE中传播神经元损伤循环。天然免疫系统的TLR与NF-κB诱导的分子和信号事件之间的平行或相互依赖的相互作用涉及细胞因子、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子β、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、IL-1、IL-2和IL-6的参与。它还包括趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1和前列腺素。这些炎症介质通过改变缺氧诱导因子-1/血管内皮生长因子轴的激活和血管生成，进一步促进血脑屏障的可塑性和通透性。鞘磷脂在不同的炎症性疾病中起代谢物的作用，通过维持内皮细胞的完整性，也有助于防止病原体和败血症介质进入大脑。这涉及到广泛的因素，如神经免疫相互作用和激活改变，血脑屏障通透性增加，神经内分泌不稳定和自主神经衰竭。
脓毒症还导致严重的神经变性和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，早期SA8/A9的激活和表达增加，白细胞转运增加，细胞因子释放增加，神经发生减少。它通常涉及循环细菌代谢产物的参与。值得注意的是，糖萼介导的脑血管通透性改变、细胞因子和趋化因子依赖以及细胞因子和趋化因子非依赖的白细胞-内皮粘附和红细胞机械变形机制可作为败血症的预测标记物。
综上所述，神经炎与SAE有着错综复杂的联系。脑血流、胶质细胞激活和神经传递的改变导致了神经炎症；然而，这些关键因素与SAE之间的直接机制联系有待详细研究。对这些途径的了解可能会产生新的临床干预措施来治疗SAE引起的急性和慢性脑功能障碍。
脓毒症相关性脑病与氧化应激
脓毒症，或更确切地说，SAE通常需要不均匀的微血管灌注，无法补偿功能性毛细血管密度的丧失和随后的缺氧。这也涉及到功能性毛细血管密度的降低和细胞间通讯的改变。
这最终会导致代谢功能障碍和神经认知损伤。脓毒症期间，实质小胶质细胞(主要在脑白质)被激活，同时脑血管中血管周围巨噬细胞的增加。驻留的脑巨噬细胞、内皮细胞和血液循环免疫细胞(如白细胞)之间的强烈相互作用会导致不同的免疫反应。神经氧化-亚硝化应激和SAE之间的复杂联系，涉及到了脑部炎症通路氧化还原控制的改变和自由基诱导的结构膜退化。脓毒症诱导的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的失衡(图2)刺激了一连串的脂质过氧化反应发生，并抑制了大脑、血管和功能组织中细胞保护的抗氧化循环。最重要的是，氧化应激通过改变线粒体电位和线粒体蛋白的硝化、低效的电子传输链活性和神经元生物发生中的缺失而导致线粒体功能障碍。随后，线粒体功能障碍导致长期记忆损伤，因此线粒体动力学的刺激减少了脓毒症引起的认知功能障碍。
活性氧(ROS)和谷胱甘肽水平降低(与线粒体活性异常相关)显著影响ATP合成酶复合体和ATP的生成。这最终改变了严重脓毒症和感染性休克患者的适应性免疫反应和细胞能量代谢。这些器官死亡的压倒一切的机制涉及神经发生中心的凋亡，主要是在海马体和大脑皮层。SAE影响神经传递，主要通过改变去甲肾上腺素、3，4-二羟基苯乙酸、高香草酸和儿茶酚胺。此外，5-羟色胺代谢及其终末代谢物5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)的增加以及5-羟色胺/5HIAA比值的增加似乎是SAE产生的关键原因。谷氨酸介导的迷走神经传入也调节SAE的自主神经功能。此外，未经治疗的感染性休克会导致严重的低张状态，剥夺大脑所需的氧气。它还损害微血管调节，诱导兴奋性毒性和脑缺氧，最终导致创伤和永久性缺血性卒中。
基于脓毒症对神经免疫系统和外周系统的损伤程度，线粒体不仅在能量产生中起作用，在调节代谢功能也起着一定作用。线粒体损伤诱导的胶质细胞激活似乎是引起神经细胞死亡和器官衰竭的免疫失调的一部分。
因此，SAE涉及大脑中的氧化、生物能量和线粒体功能障碍。这些不利情况会导致认知失败，然而，将这些致病因素与认知联系起来的详细机制研究还有待进一步研究。因此，将这一概念转化为精确的实验结果和临床实践在SAE领域可能具有长期的意义。
（未完待续）
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本文编辑：佚名
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